Нобелівську премію з медицини 2019 року отримали троє вчених, що виявили, як клітини всіх тварин сприймають кисень. Це – необхідна властивість, адже без неї, наприклад, наші м’язи відмирали б при найменшому напруженні.

За ідентифікацію цього молекулярного механізму нагородили американських вчених Вільяма Кейліна (William Kaelin) та Ґреґа Семензу (Gregg Semenza), а також британця сера Пітера Реткліффа (Peter Ratcliffe).

Кисень – життєво необхідний для всіх тварин. Ця молекула постачає клітини паливом для виробництва енергії. Її потребують мітохондрії, щоб перетворювати енергетично збагачені компоненти харчування на прийнятну для клітин хімічну енергію у формі молекули ATP.

Щоб це забезпечити, тіло повинно підтримувати процес продукування енергії навіть за мінливого чи незначного постачання киснем. Одним з механізмів пристосування до таких обставин є, зокрема, кисневі датчики на сонній артерії. Вони відповідають за те, що ми автоматично починаємо швидко та глибоко дихати, коли бракує повітря. Водночас, нестача кисню провокує викид гормону еритропоетину (EPO), що сприяє утворенню нових червоних кров’яних тілець. Проте, як клітини сприймають кисень? Відповідь на це запитання з’ясували три цьогорічні Нобелівські лауреати.

Все почалося на початку 90-х рр. ХХ сторіччя, коли Ґреґ Семенза з Університету Джона Гопкінса, що в Балтіморі, досліджував генетичну регуляцію EPO-гена. Тоді він з’ясував, що вона безпосередньо залежить від вмісту кисню в середовищі клітини. Крім того, він одночасно з Вільямом Реткліффом з Оксфордського університету у Великій Британії встановив: мав би існувати механізм датчиків, тісно споріднений з ЕРО-геном, який би був активний в усіх клітинах і тканинах.

У пошуках цих сенсорів Семенза виявив спочатку ділянку геному зразу поряд з ЕРО-геном, що відповідав за залежну від кисню реакцію. У живих клітинах культур науковець виявив, що спеціальний комплекс білків пов’язаний з цим сегментом ДНК – цей комплекс, названий HIF1A (Hypoxia Inducible Faktor Alpha), – контролює генну реакцію на вміст кисню.

Це був перший крок до виявлення клітинних кисневих сенсорів. Наступні дослідження виявили, що за достатнього насичення киснем HIF1A швидко деградує. Коли ж кисню бракує, процес деградації зупиняється і вміст цього протеїнового комплексу в клітині зростає. Це, своєю чергою, впливає на генну регуляцію.

Наступний елемент цього складного механізму 1995 року виявив Вільям Кейлін з Інституту ракових досліджень Дана-Фарбер в Бостоні – практично випадково. Дослідник шукав генетичну основу успадкованої схильності до раку – так званої хвороби Гіппеля-Ліндау. При цьому Кейлін натрапив на ген VHL (від Von Hippel-Lindau tumor suppressor), що в мутованій формі визначає не лише схильність до пухлин, а й експресію генів, пов’язаних із кисневою забезпеченістю клітин.

Кейлін та його команда дослідили цей «побічний ефект» і виявили зв’язок з HIF1A: білок, який продукує VHL-ген, може безпосередньо інтегруватися з білковим комплексом HIF1A та сприяє деградації HIF-молекули – за достатнього кисневого забезпечення. Тобто, активність VHL-гена керує схильністю HIF до деградації. Але як?

Кейлін з командою паралельно з дослідницькою групою Реткліффа в Англії вивчали це питання. І 2001 року обоє знайшли відповідь. За нормальних умов і достатнього рівня кисню комплекс HIF1A зазнає спеціального маркування. Він набуває двох гідроксильних груп (-OH) у двох ділянках свого молекулярного скелета. Ці додатки дають змогу VHL-білкам позначити HIF-молекули для спеціального ферменту деградації. Якщо клітина страждає від нестачі кисню, це маркування не відбувається і комплекс білків накопичується в клітинному ядрі. Там він прив’язується до спеціальних генних відрізків, активуючи реакцію клітини на гіпоксію.

Разом троє вчених доклалися до розшифрування складного механізму, через який клітини пристосовуються до різного вмісту кисню. Реткліфф, Кейлін і Семеза продемонстрували, як генетична активність змінюється, коли бракує кисню або коли його вдосталь.

Так Нобелівські лауреати висвітлили фундаментальний механізм, що властивий усім нашим клітинам. Лише він дає змогу, наприклад, м’язам продовжувати рухатися навіть за великого навантаження. Водночас, він пояснює, як люди пристосовуються до життя у високогір’ї, або як клітини нашого тіла підлаштовуються до раптової нестачі кисню, що наступає, наприклад, через інфаркт або інсульт.

Автор: Nadja Podbregar

Джерело: Nobelprize.org, Scinexx.de (https://www.scinexx.de/news/biowissen/medizin-nobelpreis-fuer-zellulaeren-sauerstoffsensor/)

Зреферувала С. К., «Збруч»
(https://zbruc.eu/node/92864)