Створення нових ліків – довгий і складний процес, що може тривати кілька років і коштувати кілька мільярдів доларів. Але компанії Insilico Medicine вдалося за допомогою нейронних мереж пройти шлях від постановки завдання до тестування нових ліків на тваринах лише за 46 днів, і коштувало це $150 тис.

Результати роботи 2 вересня цього року було опубліковано в престижному науковому журналі Nature.

Nature оцінює витрати великих фармацевтичних компаній на відкриття, клінічні випробування і патентування одного лікарського засобу в $0,5-2,6 млрд і 10-20 років досліджень. Більша частина цих грошей, по суті, викидається на вітер – лише кілька з десятків, а то й сотень тестових молекул знаходять своє застосування в нових препаратах. Тому фармацевтичні гіганти й сотні стартапів вкладаються в розробку комп’ютерних алгоритмів, які були б здатні пришвидшити та здешевити цей процес.

Компанія Insilico Medicine, що базується в Балтіморі та Гонконзі, може стати революціонером у галузі комп’ютерного передбачення структури лікарських молекул: її алгоритм GENTRL лише за 21 день знайшов інгібітор для білка DDR1, пов’язаного з виникненням фіброзу. Дискодиновий доменний рецептор DDR1 залучений до процесів клітинного росту, клітинної диференціації та метаболізму. Він міститься в клітинах епітелію і, як вважається, відіграє вагому роль у появі фіброзу – ущільнення сполучної тканини, що виникає задля ізоляції джерела запалення від інших органів та кровотоку. Наприклад, при фіброзі легенів, який може бути спричинений запаленням, бронхи та легені збільшуються в розмірі, навколо кровоносних і лімфатичних судин утворюється щільна сполучна тканина. Пригнічення роботи DDR1 вважається потенційним способом запобігання фіброзу та його лікування.

Нейронна мережа як вхідні дані використовувала відкриту базу ZINC, що складається з 230 млн хімічних сполук, придатних для комерційного використання, а також базу відомих інгібіторів DDR1, звичайних інгібіторів кінази, фармацевтичну базу даних відомих біологічно активних молекул. Програма згенерувала 30 тис. молекул, які автоматично перевірила на наявність у базі запатентованих речовин серед усіх відомих інгібіторів кінази і специфічно серед інгібіторів DDR1. Залишилося шість молекул, з яких одна дійшла до випробування на мишах.

«Кінази – це тип ферментів, що фосфорелюють білки, тобто переносять на них фосфатні групи. У клітині вони працюють фактично як молекулярні перемикачі для прийому зовнішньоклітинних сигналів і передачі їх далі аж до ядра та активації певних генів. В одному сигнальному шляху можуть бути задіяні десятки кіназ: одна фосфорелює одну ціль, інша – наступну і так далі. Білок DDR1 – це тирозинова кіназа, тобто, вона фосфорелює амінокислоту тирозин, а ще це – зовнішньоклітинний рецептор колагену, «вимкнення» якого – перспективна модель боротьби з фіброзом. Активація DDR1 спричиняє запалення, що безпосередньо пов’язане з розвитком фіброзу. Завдання авторів дослідження – зупинити дію DDR1, щоб він не фосфорелював. І зробити це cелективно, тобто, не зачепивши будь-які інші білки, що з дуже великою ймовірністю буде небезпечним», – пояснює Федір Боховчук, Ph.D із біохімії і науковий співробітник однієї з великих фармкомпаній.

Згідно з дослідженням Insilico Medicine, знайдена молекула має діяти саме на білок DDR1, не зачіпаючи інших сполук. Це – важливий результат, що зменшує ймовірність токсичної дії на інші системи організму.

«Штучний інтелект може швидко перевірити взаємодію нової молекули з усіма можливими білковими структурами, просканувати, чи не діє вона на інші цілі, не передбачені для того. Це важко зробити експериментально. Адже кількість мішеней, що є на лабораторному столі дослідників, завжди обмежена. І не можна бути певним, що експериментатори перебрали всі можливі варіанти. Тоді як програма здатна перебрати навіть нещодавно відкриті сполуки або білки з організмів риб чи мишей, експериментальних даних щодо яких наразі небагато. І віднайти можливу токсичну дію, аналізуючи взаємодію зі схожим білком уже в людини. Складність цього завдання пов’язана також із нашим неповним розумінням біології, обмеженим розумінням ролі кожного гена та білка. Якщо активується ген А, що буде з геном B? Як мутація в гені А відгукнеться на рівні експресії інших генів? На сьогодні є велетенські масиви генетичних та епігенетичних даних, отриманих за допомогою секвенування ДНК і РНК тисяч людей. Штучний інтелект видається перспективним інструментом для того, щоб виявити всі ці взаємодії», – коментує Федір Боховчук.

Проблеми, що виникають через брак знань у царині взаємодії ліків з різними системами організму, можна проілюструвати скандалом з тербінафіном. У 1996 році австралійські медики зазначили, що популярні ліки від грибкових інфекцій призводять до запалення печінки. Після трьох смертей, спричинених вживанням тербінафіну, препарати почали перевіряти. У 2001-му канадські науковці знайшли в печінці постраждалих людей сполуку TBF-A, що могла мати токсичну дію. Лише у 2018-му загадку тербінафіну розгадали – за допомогою нейронних мереж. Дослідники просканували всі можливі шляхи метаболізму тербінафіну в печінці й зрозуміли, яким чином ліки перетворюються на токсичну TBF-A. Метаболітичний процес складався з двох кроків, і передбачити подібне під час клінічних випробовувань лікарі не могли. Натомість, із цим завданням впорався штучний інтелект.

Компанію Insilico Medicine заснував у 2014 році біоінформатик Олександр Жаворонков, він же головний автор нещодавнього дослідження. За п’ять років вона залучила понад $50 млн інвестицій, здебільшого, на дослідження процесів старіння методами штучного інтелекту. Зокрема, у січні 2019-го була опублікована стаття про вплив куріння на старіння організму. За біохімічним складом крові було встановлено, що за деякими показниками, як-от рівень холестеролу та рівень глюкози, курці приблизно вдвічі старіші за свій біологічний вік. У 2016-му компанія представила програму GeroScope для пошуку геропротекторів – «ліків від старіння». Логіка в тому, щоб порівняти стан клітин людей від 15 до 30 років із клітинами людей, яким за 60, і знайти молекулярні шлях перетворення молодих клітин на старі. Щоправда, наразі жоден з геропротекторів, які дають результати на тваринах, не дозволений для використання людьми.

Біоінформатик із Кембриджського університету доктор Андреас Бендер у своєму блогу, присвяченому пошуку хімічних сполук за допомогою штучного інтелекту, закликає ставитися до дослідження Insilico Medicine з обережністю. За його словами, нова молекула на 75% збігається з уже відомими інгібіторами DDR1, тому вона не є «абсолютно новою». До того ж, більшість потенційних ліків провалюють клінічні дослідження, тому казати, що штучний інтелект створив нові ліки, некоректно. Бендер висловлює сумнів, що програма Insilico Medicine спрацювала б так само добре без бази відомих інгібіторів кінази для відкриття справді нової молекули, проте зазначив, що дослідження компанії все ж таки є важливим етапом становлення штучного інтелекту в пошуку нових лікарських сполук.

Автор: Олег Фея

Джерело: «Український тиждень» (https://tyzhden.ua/Society/235159), матеріал друкованого
видання № 37 (617)